Halveringstid og biotilgjengelighet: Hvorfor peptider er vanskelige legemidler

To egenskaper avgjør i stor grad hva et peptid kan brukes til: hvor lenge det blir værende i kroppen (halveringstid) og hvor stor andel som faktisk kommer inn i blodet (biotilgjengelighet). Begge er utfordrende for peptider. Her forklarer vi begrepene, viser tall for kjente peptider og går gjennom hvordan forskere har løst problemene.

Hva er halveringstid?

Når et stoff fjernes etter første ordens kinetikk, faller konsentrasjonen med en fast andel per tidsenhet, ikke med en fast mengde. Halveringstiden er tiden det tar å halvere konsentrasjonen, uansett hvor høy den er i utgangspunktet. Halveringstiden avgjør hvor ofte et stoff må tilføres for å holde et jevnt nivå, og hvor lenge det er til stede etter siste tilførsel.

Begreper i farmakokinetikk

Halveringstiden avhenger både av clearance og distribusjonsvolum. Et stoff som er sterkt bundet til albumin i blodet, har lite distribusjonsvolum og lav clearance, og dermed lang halveringstid. Ved gjentatt tilførsel bygges nivået gradvis opp, og likevekt nås etter omtrent fire til fem halveringstider. For et stoff med halveringstid på en uke betyr det flere uker før nivået stabiliserer seg.

Hvor blir peptidene av?

• Enzymatisk nedbrytning: enzymer som DPP-4 og neprilysin i blod og vev kutter peptidkjeder. Naturlig GLP-1 kuttes av DPP-4 etter de to første aminosyrene og mister da sin virkning på reseptoren.
• Nyrefiltrasjon: små molekyler filtreres effektivt i nyrene. Molekyler på størrelse med albumin (rundt 66 kDa) eller større filtreres i liten grad, som er grunnen til at albuminbinding og større molekyler gir lengre halveringstid.
• Reseptormediert opptak: noen peptider tas opp i celler sammen med reseptoren og brytes ned der.

Halveringstiden måles ved å ta en serie blodprøver etter tilførsel og bestemme konsentrasjonen med en analysemetode som skiller det intakte peptidet fra nedbrytningsprodukter. Den oppgitte verdien er som regel den terminale halveringstiden – hvor raskt nivået faller i den siste fasen. Fordi metodene, doseringene og deltakerne varierer mellom studier, bør tallene alltid leses som omtrentlige.

Halveringstider for utvalgte peptider

Tallene er omtrentlige og stammer fra publiserte farmakokinetiske studier og preparatomtaler; de varierer mellom studier og personer. Se GH-sekretagoger, CJC-1295 og ipamorelin og GLP-1.

Strategier for å forlenge virkningen

• Aminosyresubstitusjon: bytte aminosyrer slik at DPP-4 og andre enzymer ikke kan bryte kjeden. Semaglutid har Aib i stedet for alanin i posisjon 8 (GLP-1-nummerering), altså den andre aminosyren i kjeden.
• Fettsyrekobling: en fettsyrekjede binder reversibelt til albumin i blodet, som fungerer som reservoar og hindrer nyrefiltrasjon. Semaglutid er bundet til albumin i svært høy grad.
• Kovalent albuminbinding: DAC-teknologien (drug affinity complex) i CJC-1295 lar peptidet binde seg permanent til albumin etter tilførsel.
• PEGylering og Fc-fusjon: gjør molekylet større slik at nyrene filtrerer det langsommere; dulaglutid er et eksempel på Fc-fusjon.
• D-aminosyrer og syklisering: beskytter mot proteaser; brukes blant annet i somatostatinanalogen oktreotid.
• Depotformuleringer: mikropartikler eller geler som frigjør peptidet langsomt fra injeksjonsstedet.

Kjemien bak disse modifikasjonene er forklart i aminosyrer og peptidbindinger, og den historiske utviklingen i historien om peptidlegemidler.

Halveringstid er ikke det samme som virketid

En vanlig feil er å likestille halveringstid med hvor lenge et stoff virker. For peptider som stimulerer utskillelse av et annet hormon, kan effekten være kortvarig selv om stoffet er i blodet en stund, eller omvendt. Ipamorelin gir for eksempel en kortvarig puls av veksthormon, mens effekten på IGF-1 – som har lengre levetid – kan måles lenger. Effekter som skyldes endringer i genuttrykk, vev eller atferd, kan dessuten vare lenge etter at stoffet er borte.

Et annet eksempel er forskjellen mellom CJC-1295 med og uten DAC. Uten DAC brytes peptidet ned langt raskere, og de to variantene kan derfor ikke sammenlignes direkte, selv om de deler navn. Det er viktig å vite hvilken variant en studie har brukt.

Biotilgjengelighet

Biotilgjengelighet er andelen av en dose som når blodbanen uendret. Ved intravenøs tilførsel er den per definisjon 100 %. Ved injeksjon under huden er den for mange peptider høy, men ikke fullstendig, fordi noe brytes ned i vevet eller tas opp via lymfesystemet: for semaglutid er den omtrent 89 %.

For tabletter er den svært lav, av to grunner. Peptidene brytes ned av magesyre og fordøyelsesenzymer, og de er for store og polare til å passere tarmveggen. Oral semaglutid (Rybelsus) løser dette delvis med absorpsjonsforsterkeren SNAC. Ifølge Buckley og kolleger (Science Translational Medicine 2018) virker SNAC lokalt i magesekken: det hever pH rundt tabletten, beskytter peptidet mot enzymet pepsin og fremmer opptak gjennom celler i mageslimhinnen. Likevel er biotilgjengeligheten bare omtrent 0,4–1 %, og tabletten krever en streng inntaksprosedyre på tom mage. Det illustrerer hvor stor utfordringen er: selv med en spesialutviklet teknologi kommer bare rundt én prosent inn i blodet.

Andre administrasjonsveier

Vanlige misforståelser

• «Kapsler eller dråper under tungen fungerer like godt.» For de fleste peptider finnes det ingen dokumentasjon for meningsfull biotilgjengelighet uten spesialformulering. Påstander om oral eller sublingual effekt bør kreve farmakokinetiske data.
• «Lang halveringstid er alltid best.» Lang halveringstid gir jevne nivåer, men betyr også at bivirkninger varer lenger og at det tar lang tid før stoffet er ute av kroppen. For hormoner som normalt skilles ut i pulser, kan vedvarende stimulering gi andre effekter enn naturlig signalering.
• «Samme peptid, samme farmakokinetikk.» Salter, formuleringer og varianter (som CJC-1295 med og uten DAC) kan ha svært ulik halveringstid.

Hvorfor betyr dette noe for forskning?

Når et peptid viser effekt i en dyremodell med injeksjon, kan resultatet ikke overføres til oral eller nasal bruk. Dessuten bryter små dyr ofte ned stoffer raskere enn mennesker, slik at halveringstiden i en rotte kan være ganske annerledes enn hos mennesker. Studier med ulike administrasjonsveier eller arter kan derfor ikke sammenlignes direkte. Når du leser en studie, bør du se etter om det er målt faktiske blodnivåer, eller om effekten bare er antatt. Les hvordan lese en peptidstudie, og om stabilitet før bruk i oppbevaring av peptider.

Ofte stilte spørsmål

Kilder og videre lesning

1. Lau J. et al. Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide. J Med Chem 2015;58:7370–7380.
2. Knudsen LB, Lau J. The discovery and development of liraglutide and semaglutide. Front Endocrinol 2019;10:155.
3. Buckley ST. et al. Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Sci Transl Med 2018;10:eaar7047.
4. Teichman SL. et al. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:799–805.
5. Raun K. et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol 1998;139:552–561.
6. Gobburu JV. et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers. Pharm Res 1999;16:1412–1416.
7. Det europeiske legemiddelbyrået (EMA). Preparatomtaler for Ozempic, Rybelsus og Mounjaro.

Relaterte guider