GH-sekretagoger forklart: Hvordan peptider stimulerer veksthormon

Peptider som får hypofysen til å skille ut mer veksthormon kalles GH-sekretagoger. De deles i to hovedfamilier som virker på hver sin reseptor, og forskjellene mellom dem er viktige for å forstå både effekter og bivirkninger. Her gir vi en oversikt over familiene, de mest kjente peptidene og forskningsstatus.

Familie 1: GHRH-analoger

Hypothalamus lager GHRH (growth hormone-releasing hormone), som binder til GHRH-reseptoren i hypofysen og stimulerer både frigjøring og produksjon av GH via cAMP-signalering. Naturlig GHRH består av 44 aminosyrer, men de første 29 (GHRH 1–29, også kalt sermorelin) beholder aktiviteten. Naturlig GHRH brytes raskt ned av enzymet DPP-4, og modifiserte analoger har derfor lengre virketid:

• Sermorelin (GRF 1–29): svært kort halveringstid, i størrelsesorden minutter
• Modified GRF 1–29 («CJC-1295 uten DAC»): fire aminosyrebytter for økt stabilitet, men fortsatt pulsatil effekt
• CJC-1295 med DAC: albuminbindende; halveringstid på 5,8–8,1 dager og forhøyet IGF-1 i 9–11 dager etter én dose hos friske voksne (Teichman et al. 2006)
• Tesamorelin: stabilisert GHRH-analog, godkjent i USA for en spesifikk indikasjon, se sermorelin og tesamorelin

Familie 2: ghrelin-mimetika (GHRP)

Historien her er uvanlig: de syntetiske GH-frigjørende peptidene (GHRP) ble utviklet av Cyril Bowers og kolleger fra slutten av 1970-tallet, lenge før man visste hvilken reseptor de virket på. Reseptoren (GHS-R1a) ble klonet i 1996, og det naturlige hormonet ghrelin ble først oppdaget i 1999 (Kojima et al., Nature). Ghrelin dannes hovedsakelig i magesekken, øker sult og stimulerer GH. GHRP-peptidene etterligner denne virkningen:

Raun et al. (European Journal of Endocrinology 1998) beskrev ipamorelin som den første GHRP-reseptoragonisten med en selektivitet for GH-frigjøring som likner GHRH. I forsøk på dyr, blant annet gris, ga ipamorelin GH-frigjøring på nivå med GHRP-6, men uten tilsvarende økning i ACTH eller kortisol. Selektiviteten er altså først og fremst dokumentert i dyremodeller.

Hvorfor kombinere de to familiene?

GHRH og GHRP virker på hver sin reseptor og forsterker hverandre: GHRP motvirker somatostatin-tonus og forsterker GH-frigjøringen, mens GHRH øker mengden GH som kan frigjøres. Studier på kombinasjonen har vist en synergistisk GH-respons som er større enn summen av delene. Dette er prinsippet bak kombinasjonen CJC-1295 og ipamorelin. Les mer om hvordan peptider kombineres i forskning i peptid-stacks forklart.

Hvordan måles effekten?

I studier av sekretagoger brukes vanligvis tre typer mål. Akutt GH-respons måles med hyppige blodprøver i timene etter administrasjon, og oppgis ofte som toppverdi eller areal under kurven. IGF-1 måles som et stabilt uttrykk for samlet GH-effekt over dager og uker. Kliniske endepunkter som kroppssammensetning (DXA eller CT), styrke, funksjon og metabolske markører krever lengre studier. De fleste peptidene i denne klassen er godt dokumentert på de to første nivåene, men lite på det tredje. I tillegg måles ofte kortisol, prolaktin og glukose for å vurdere selektivitet og sikkerhet. Responsen varierer også mye mellom individer: alder, kjønn, fettmasse, søvn og tidspunkt på døgnet påvirker hvor stor GH-puls et gitt peptid utløser, så små studier uten god kontroll av disse faktorene gir usikre tall.

Pulsatil eller jevn stimulering?

En viktig forskjell mellom sekretagogene er om de gir korte pulser eller jevn påvirkning. Kroppens eget GH kommer i pulser, og vev ser ut til å reagere ulikt på pulsatilt og kontinuerlig GH; i dyremodeller styrer mønsteret blant annet kjønnsforskjeller i leverens genuttrykk. Sermorelin, modified GRF 1–29, ipamorelin og tesamorelin har kort virketid og gir pulser. CJC-1295 med DAC og orale MK-677 gir mer langvarig forhøyet GH og IGF-1. Hva dette betyr for effekt og sikkerhet over tid, er ikke avklart. Les om halveringstid generelt i halveringstid og biotilgjengelighet.

Godkjente ghrelin-agonister

Det finnes to eksempler på at ghrelin-reseptoren er et realistisk legemiddelmål. Macimorelin (Macrilen) er en oral ghrelin-agonist godkjent i USA i 2017 som diagnostisk test for GH-mangel hos voksne. Anamorelin (Adlumiz) ble godkjent i Japan i januar 2021 til behandling av kreftrelatert kakeksi ved enkelte kreftformer, basert på japanske studier. I de internasjonale fase 3-studiene ROMANA 1 og 2 økte anamorelin kroppsvekt og mager masse, men ga ikke bedre håndstyrke, og legemidlet er ikke godkjent i EU. Ingen av disse er godkjent til anti-aldring eller prestasjon. Eksemplene viser et gjennomgående mønster: ghrelin-agonister endrer kroppssammensetning og GH-nivå pålitelig, mens funksjonelle gevinster er vanskeligere å dokumentere.

Hva betyr dette for forskere?

Når man planlegger eller vurderer forsøk med GH-sekretagoger, er det noen punkter som går igjen. For det første må man skille mellom peptider med kort og lang virketid, fordi de gir svært ulike GH-profiler og krever ulik prøvetaking. For det andre bør IGF-1 måles som et stabilt mål på samlet effekt, mens GH bare gir mening når tidspunktet er kontrollert. For det tredje bør sikkerhetsmarkører som fastende glukose, insulin og væskeretensjon registreres, siden dette er de best kjente uønskede effektene i klassen. Til slutt er renhet og identitet avgjørende: peptider som skiller seg med én aminosyre kan ha helt ulik farmakologi, og uten analysesertifikat vet man ikke hva som faktisk testes. For prisoversikt, se peptidpriser.

Hva sier studiene om effekt?

Effekten på GH og IGF-1 er godt dokumentert i kortvarige studier. Det som er langt dårligere dokumentert, er kliniske endepunkter hos friske: kroppssammensetning, funksjon og sykdomsrisiko. Den største langtidsstudien av et sekretagog hos eldre (MK-677 i opptil to år, Nass et al. 2008) viste økt fettfri masse, men ingen bedring i styrke eller funksjon, og fastende glukose steg.

Ipamorelin ble testet i en randomisert fase 2-studie etter tarmkirurgi (Beck et al., International Journal of Colorectal Disease 2014). Hos 114 pasienter var mediantiden til første tolererte måltid 25,3 timer med ipamorelin mot 32,6 timer med placebo, men forskjellen var ikke statistisk signifikant (p = 0,15), og utviklingen ble ikke videreført. Se veksthormon og aldring for det større bildet.

Studieoversikt

Sikkerhetshensyn

• Økt IGF-1 over tid kan i teorien påvirke vekst av eksisterende svulster; langtidssikkerhet er ikke fastslått.
• Væskeretensjon, hevelse og endret glukosetoleranse er kjente effekter av økt GH; oversikten til Sigalos og Pastuszak (2018) trekker særlig frem redusert insulinfølsomhet.
• GHRP-6 og hexarelin øker kortisol og prolaktin; derfor foretrekkes selektive peptider i forskning.
• Ghrelin-agonister øker ofte sult, noe som kan påvirke resultater for kroppsvekt og kroppssammensetning.

Vanlige misforståelser

• «Sekretagoger er det samme som GH.» De stimulerer kroppens egen produksjon, og effekten begrenses av tilbakekobling og hypofysens kapasitet.
• «Høyere GH-topp betyr bedre resultat.» Det finnes ikke studier som viser at større GH-pulser hos friske gir bedre kliniske utfall.
• «Ipamorelin er bevist bivirkningsfritt.» Selektiviteten er vist i dyreforsøk; humane langtidsdata mangler.

Regelverk

GH-sekretagoger, både GHRH-analoger og GHRP, står på WADAs forbudsliste (kategori S2) og er ikke godkjent som legemidler til anti-aldring. Les mer i peptider og doping. For kvalitet og dokumentasjon av forskningspeptider, se HPLC og analysesertifikat.

Ofte stilte spørsmål

Kilder og videre lesning

1. Raun K. et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol 1998;139:552–561.
2. Bowers CY. Growth hormone-releasing peptide (GHRP). Cell Mol Life Sci 1998;54:1316–1329.
3. Kojima M. et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999;402:656–660.
4. Teichman SL. et al. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:799–805.
5. Nass R. et al. Effects of an oral ghrelin mimetic on body composition and clinical outcomes in healthy older adults: a randomized trial. Ann Intern Med 2008;149:601–611.
6. Beck DE. et al. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. Int J Colorectal Dis 2014;29:1527–1534.
7. Sigalos JT, Pastuszak AW. The Safety and Efficacy of Growth Hormone Secretagogues. Sex Med Rev 2018;6:45–53.

Relaterte guider