Selank og Semax: Hva sier forskningen om disse nevropeptidene?

Selank og Semax er to syntetiske peptider utviklet ved russiske forskningsinstitusjoner, og er i bruk som legemidler i Russland. I vestlig litteratur er de langt mindre studert, og mye av dokumentasjonen kommer fra et begrenset antall russiske forskergrupper. Her gir vi en kritisk oversikt over hva som er kjent.

Bakgrunn: «regulatoriske peptider» i sovjetisk forskning

Fra 1970-tallet satset flere institutter i Sovjetunionen på det som ble kalt regulatoriske peptider: korte fragmenter av kroppens egne hormoner og immunpeptider som skulle beholde ønskede effekter og miste uønskede. Utgangspunktet var blant annet observasjoner fra nederlandsk og amerikansk forskning om at korte ACTH-fragmenter påvirket læring og hukommelse hos rotter uten å stimulere binyrene. Russiske grupper ved Institutt for molekylær genetikk ved Det russiske vitenskapsakademiet i Moskva videreutviklet denne ideen, og både Semax og Selank kommer fra dette miljøet.

Et felles trekk ved de to peptidene er C-terminalen Pro-Gly-Pro. Korte peptider brytes svært raskt ned av peptidaser, og prolinrike sekvenser er mer motstandsdyktige mot enzymatisk spalting. Se halveringstid og biotilgjengelighet for hvorfor stabilitet er et sentralt problem for peptider.

Hva er Semax?

Semax består av ACTH-fragmentet 4–7 (Met-Glu-His-Phe) koblet til Pro-Gly-Pro. I litteraturen omtales det ofte som en analog av ACTH 4–10, fordi det er dette lengre fragmentet som opprinnelig ble studert for effekter på hukommelse. Fragmentet mangler ACTHs hormonelle effekter på binyrene, men skal beholde nevrotrofiske egenskaper. Arbeidet med peptidet startet på slutten av 1970-tallet, og det ble senere registrert som legemiddel i Russland, der det brukes som nesedråper. Tilgjengelige opplysninger tyder på at indikasjonene blant annet omfatter iskemisk hjerneslag og enkelte kognitive og nevrologiske tilstander, men det er vanskelig å kontrollere de presise indikasjonene uten russiske primærkilder.

Mekanisme og dyrestudier for Semax

Dolotov et al. (Brain Research 2006) viste at én dose Semax gitt i nesen økte nivået av BDNF (brain-derived neurotrophic factor) i hippocampus hos rotte med rundt 1,4 ganger, og økte aktiveringen av BDNF-reseptoren trkB. Mengden mRNA for BDNF og trkB økte også, og dyrene lærte en unngåelsesoppgave bedre. BDNF er sentralt for nervecellers overlevelse og synaptisk plastisitet, og funnet gir en mulig forklaring på de rapporterte kognitive effektene.

Andre studier fra samme miljø peker på effekter på dopamin- og serotoninsystemet og på endret genuttrykk i iskemisk hjernevev hos rotte, blant annet i gener for immunrespons og karsystem. Det er verdt å merke seg at nesten alle mekanismestudiene kommer fra et lite antall samarbeidende grupper.

Kliniske data for Semax ved hjerneslag

Den kliniske dokumentasjonen består hovedsakelig av russiske studier ved akutt iskemisk hjerneslag og i rehabiliteringsfasen, blant annet fra nevrologgruppen rundt E. I. Gusev i Moskva. Flere av studiene rapporterer bedre funksjonell bedring, men de er ofte ikke randomiserte, ikke placebokontrollerte, eller har få deltakere. En nyere russisk studie med rundt hundre slagpasienter i rehabilitering var for eksempel ikke randomisert. Slike design gjør det svært vanskelig å skille effekten av peptidet fra naturlig bedring etter slag, som er betydelig de første månedene.

Hva er Selank?

Selank er en syntetisk analog av tuftsin (Thr-Lys-Pro-Arg), et immunmodulerende tetrapeptid som naturlig spaltes fra immunglobulin G, festet til Pro-Gly-Pro for stabilitet. Tuftsin ble beskrevet rundt 1970 av forskere ved Tufts University i USA, som peptidet er oppkalt etter, og er kjent for å stimulere fagocytose, altså immuncellenes evne til å ta opp og ødelegge mikrober. At et immunpeptid ble utgangspunkt for et angstdempende middel, gjenspeiler en hypotese i russisk forskning om tett samspill mellom immunsystem og nervesystem. Selank er utviklet som angstdempende middel, og ifølge tilgjengelige opplysninger registrert i Russland i 2009 for generalisert angstlidelse og nevrasteni, som nesespray.

Mekanismen er ikke fullt kartlagt. Russiske studier har rapportert at Selank hemmer enzymer som bryter ned enkefaliner (kroppens egne opioidpeptider), at det påvirker GABA-erg signalering og genuttrykk knyttet til GABA-systemet, og at det har immunmodulerende effekter på cytokinbalansen. Dyrestudier tyder på angstdempende effekt uten tydelig sedasjon.

Kliniske data for Selank

Den mest siterte kliniske studien er Zozulia et al. (2008), publisert i det russiske tidsskriftet Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. Den omfattet 62 pasienter med generalisert angstlidelse eller nevrasteni, der 30 fikk Selank og 32 fikk benzodiazepinet medazepam. Forfatterne rapporterte sammenlignbar angstdempende effekt og endringer i enkefalinnivåer i blodet. Studien hadde imidlertid ingen placebogruppe, noe som er en stor svakhet ved angstlidelser, der placeborespons og naturlig svingning i symptomer er betydelig.

Semax og Selank side om side

Selv om peptidene ofte omtales sammen, har de altså ulikt utgangspunkt og ulike foreslåtte virkningsmekanismer. Det felles Pro-Gly-Pro-elementet er først og fremst en stabiliseringsstrategi, ikke en felles virkningsmekanisme.

Nese-til-hjerne-veien

Begge peptidene gis gjennom nesen. Ideen er at stoffer kan nå hjernen via luktenerven og trigeminusnerven, og dermed omgå blod-hjerne-barrieren. Dette er en reell transportvei som studeres for mange legemidler, men mengden som når hjernen, er vanligvis en svært liten andel av dosen, og den varierer med formulering, volum og hvordan sprayen gis. Hos rotter er nesehulen og forholdet mellom nese og hjerne dessuten annerledes enn hos mennesker. Når dyrestudier viser effekter i hippocampus etter nasal tilførsel, er det derfor ikke gitt at tilsvarende konsentrasjoner oppnås hos mennesker. Direkte målinger av Semax eller Selank i spinalvæske eller hjernevev hos mennesker er, så vidt vi kjenner til, ikke publisert i internasjonale tidsskrifter.

Hvor sterk er dokumentasjonen?

Vanlige misforståelser

• «Godkjent i Russland betyr dokumentert.» Godkjenningskravene og studiedesignene har historisk ikke vært de samme som i EU og USA, og godkjenning sier lite om effektstørrelse sammenlignet med placebo.
• «Semax er et nootropikum for friske.» De kliniske dataene gjelder pasienter med slag og nevrologiske tilstander. Data på kognisjon hos friske mennesker er svært begrensede.
• «Selank er et trygt alternativ til benzodiazepiner.» Den eneste sammenligningen er en liten, ublindet studie uten placebo. Det er for tynt til å trekke slike konklusjoner.
• «Nesespray gir direkte vei til hjernen.» Nese-til-hjerne-transport er et aktivt forskningsfelt, men hvor mye peptid som faktisk når hjernen hos mennesker, er ikke godt målt.

Forbehold

• Mange av studiene er publisert på russisk i tidsskrifter med begrenset internasjonal fagfellevurdering.
• Få uavhengige replikasjoner utenfor opprinnelsesgruppene.
• Nesespray gir uklar biotilgjengelighet i hjernen; opptak via nese-til-hjerne-veien er omdiskutert.
• Peptidene er ikke godkjent av EMA eller FDA, og er ikke godkjente legemidler i Norge.

Les også halveringstid og biotilgjengelighet for hvorfor administrasjonsvei er så viktig for peptider.

Hva betyr dette for forskere?

For forskere som vurderer litteraturen, er det nyttig å skille mellom tre nivåer: mekanistiske dyrestudier (relativt mange, men fra få grupper), kliniske studier i Russland (ofte svakt designet) og uavhengig internasjonal replikasjon (nesten fraværende). Ved sitering bør man gå til primærkildene i PubMed, sjekke om studien er randomisert og placebokontrollert, og være oppmerksom på at sammendrag på engelsk kan gi et mer positivt bilde enn selve artikkelen. Se peptider i kroppen for bakgrunn om ACTH og andre peptidhormoner.

Konklusjon

Selank og Semax er interessante eksempler på peptidforskning med et annet utgangspunkt enn vestlige legemiddelutviklere, men de må betraktes som foreløpig dårlig dokumentert utenfor opprinnelseslandet. For en nøktern lesemåte, se hvordan lese en peptidstudie.

Ofte stilte spørsmål

Kilder og videre lesning

1. Dolotov OV. et al. Semax, an analog of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus. Brain Res 2006;1117:54–60.
2. Zozulia AA. et al. Efficacy and possible mechanisms of action of a new peptide anxiolytic selank in the therapy of generalized anxiety disorders and neurasthenia. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova 2008;108(4):38–48 (russisk).
3. Uchakina ON. et al. Immunomodulatory effects of selank in patients with anxiety-asthenic disorders. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova 2008;108(5):71–75 (russisk).
4. Merk: dokumentasjonen for både Selank og Semax er hovedsakelig publisert av russiske forskergrupper. Kontroller primærkilder i PubMed før du siterer enkeltpåstander.

Relaterte guider