Peptidhormoner i kroppen: En oversikt over de viktigste

Mange av kroppens viktigste budbringere er peptider. De styrer blodsukker, sult, vekst, stress og sosial atferd, og er utgangspunkt for mange av dagens legemidler. Her gir vi en oversikt over de viktigste peptidhormonene, hvordan de virker og hvordan de henger sammen – en nyttig bakgrunn for å forstå de mer spesifikke peptidene i forskningen.

Hvorfor er så mange hormoner peptider?

Peptidhormoner lages ved at cellen først produserer et lengre forstadium (prohormon) som deretter kuttes av spesialiserte enzymer. Det ferdige hormonet lagres i små blærer (vesikler) og kan slippes ut i løpet av sekunder når cellen får et signal. Det gir et system som kan reagere raskt, for eksempel når blodsukkeret stiger etter et måltid.

Fordi peptider er vannløselige og relativt store, kan de ikke passere cellemembranen. De virker derfor gjennom reseptorer på celleoverflaten, og signalet videreformidles inne i cellen. Samtidig brytes de fleste peptidhormoner raskt ned i blodet, ofte i løpet av minutter. Kort levetid er ingen svakhet i kroppen – det gir presis signalering som kan justeres fra minutt til minutt. For legemiddelutvikling er det derimot en utfordring, se halveringstid og biotilgjengelighet.

Ett forstadium kan gi opphav til flere hormoner. Proglukagon kuttes til glukagon i bukspyttkjertelen, men til GLP-1 og GLP-2 i tarmen. POMC (proopiomelanokortin) gir ACTH, α-MSH og β-endorfin, avhengig av vevet.

Tre typer reseptorer

Reseptortypen forklarer mye av farmakologien. Mange GPCR-er kan bli mindre følsomme ved vedvarende stimulering (desensitisering), og kroppen bruker ofte pulser og tilbakekobling for å unngå det.

Metabolisme og blodsukker

Disse hormonene virker i et nettverk. Når man spiser, frigjøres GLP-1 og GIP fra tarmen og forsterker insulinresponsen – den såkalte inkretineffekten. Det er dette systemet dagens GLP-1-legemidler bygger på, se GLP-1-peptider forklart og amylin og CagriSema.

Sult og energibalanse

• Ghrelin (28 aminosyrer, hovedsakelig fra magesekken) er det best kjente sultøkende hormonet fra mage-tarm-kanalen. Det ble beskrevet i 1999 av Masayasu Kojima og kollegaer, som en naturlig bindingspartner for veksthormonsekretagog-reseptoren (GHSR). Ghrelin har en uvanlig fettsyre (oktanoyl) festet til serin i posisjon 3, og uten den binder hormonet ikke til reseptoren. Nivået stiger før måltider og faller etter. Ghrelin stimulerer også veksthormonutskillelsen, noe som forklarer koblingen til syntetiske GH-sekretagoger som ipamorelin.
• Leptin (146 aminosyrer i ferdig form, laget fra et forstadium på 167) produseres i fettvev og signaliserer størrelsen på kroppens energilagre til hjernen. Genet ble klonet i 1994 av Yiying Zhang, Jeffrey Friedman og kollegaer. Medfødt leptinmangel gir ekstrem fedme fra tidlig barndom, og behandling med leptin har gitt kraftig vektnedgang hos disse sjeldne pasientene. Ved vanlig overvekt er leptinnivået derimot høyt, men hjernen responderer dårlig (leptinresistens), og tilskudd av leptin har vist liten effekt.
• PYY (36) og CCK (flere former) er tarmhormoner som frigjøres etter måltid og bidrar til metthet.
• GLP-1 og amylin virker også på metthetssentre i hjernen, i tillegg til effektene på blodsukker.

Balansen mellom sult- og metthetssignaler forklarer også hvorfor vekten ofte går opp igjen etter at behandling stoppes, se vektoppgang etter stopp.

Vekst og stress

• GHRH (44 aminosyrer) fra hypothalamus stimulerer hypofysen til å skille ut veksthormon, mens somatostatin (14/28) bremser utskillelsen. Samspillet gir de karakteristiske pulsene av veksthormon, med de største pulsene under dyp søvn. Se veksthormon og aldring og søvn og veksthormon.
• Veksthormon (191) virker delvis direkte og delvis via IGF-1 (70 aminosyrer) fra leveren, se IGF-1 forklart.
• CRH (41) fra hypothalamus og ACTH (39) fra hypofysen styrer kortisolproduksjonen i binyrene.
• Endorfiner og enkefaliner er kroppens egne opioidpeptider. β-endorfin har 31 aminosyrer, enkefalinene bare fem.

Sosial atferd, væskebalanse og pigment

• Oxytocin (9) utløser rier og melkeutdrivning, og er involvert i sosial tilknytning. Syntetisk oxytocin brukes rutinemessig i fødselshjelp.
• Vasopressin (9), også kalt antidiuretisk hormon, regulerer vannbalansen i nyrene og trekker sammen blodkar. Analogen desmopressin brukes blant annet ved diabetes insipidus og nattlig vannlating.
• α-MSH (13) virker på melanokortinreseptorer: MC1R i huden styrer pigmentering, og MC4R i hjernen påvirker appetitt og seksuell funksjon. Det er utgangspunktet for Melanotan 2 og PT-141 (bremelanotid).

Andre viktige signalpeptider

Fra naturlig hormon til legemiddel

Mønsteret er det samme som i historien om peptidlegemidler: det naturlige hormonet er utgangspunktet, men legemidlet er nesten alltid en modifisert versjon.

Vanlige misforståelser

• «Mer av et hormon gir mer effekt.» Kroppen bruker tilbakekobling og pulser. Vedvarende høy stimulering kan føre til at reseptorene blir mindre følsomme, eller at kroppens egen produksjon dempes.
• «Ett hormon, én funksjon.» Ghrelin påvirker både sult og veksthormon, GLP-1 virker både på bukspyttkjertel, mage og hjerne, og α-MSH påvirker både pigment og appetitt. Det forklarer også mange bivirkninger.
• «En enkelt blodprøve forteller hvor mye hormon man har.» Mange peptidhormoner skilles ut i pulser og varierer med måltider og døgnrytme. Enkeltmålinger må tolkes med forsiktighet.

Hvordan måles peptidhormoner?

De fleste peptidhormoner finnes i svært lave konsentrasjoner i blodet, ofte i området pikomol til nanomol per liter. De måles derfor vanligvis med immunologiske metoder (ELISA eller tilsvarende), som bygger på prinsippet bak Yalow og Bersons radioimmunoanalyse, eller stadig oftere med massespektrometri.

Målingene har flere fallgruver. Antistoffene i en analyse kan reagere med beslektede fragmenter eller forstadier, slik at ulike analyser gir ulike tall. Noen hormoner brytes ned i selve blodprøverøret dersom prøven ikke behandles riktig – aktivt GLP-1 og acylert ghrelin er kjente eksempler som krever spesielle rør eller tilsetninger. I tillegg varierer mange nivåer med måltider, søvn og døgnrytme. Når en studie rapporterer endringer i et peptidhormon, er det derfor verdt å se hvilken analysemetode som er brukt, når prøven ble tatt og om metoden skiller mellom aktive og inaktive former.

Hvorfor er dette viktig for peptidforskning?

Nesten alle peptidene i forskning er enten kopier eller modifikasjoner av kroppens egne hormoner, eller fragmenter av dem. Forståelsen av det naturlige systemet er derfor nøkkelen til å forstå hva et syntetisk peptid kan forventes å gjøre – og hvilke bivirkninger som følger av mekanismen. Et peptid som etterligner ghrelin, vil for eksempel kunne øke appetitten, og et peptid som stimulerer veksthormon, vil også påvirke IGF-1 og blodsukker.

For forskere betyr det at man bør kartlegge hvilken reseptor et peptid virker på, om effekten er vist i mennesker eller bare i dyr, og om man måler det riktige endepunktet. Se hvordan lese en peptidstudie.

Ofte stilte spørsmål

Kilder og videre lesning

1. Kojima M. et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999;402:656–660.
2. Zhang Y. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994;372:425–432.
3. Farooqi IS. et al. Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. N Engl J Med 1999;341:879–884.
4. Müller TD. et al. Ghrelin. Mol Metab 2015;4:437–460.
5. Drucker DJ. Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like peptide-1. Cell Metab 2018;27:740–756.

Relaterte guider