PT-141 (bremelanotid): Hva viser studiene?

PT-141, også kalt bremelanotid, er et av få melanokortinpeptider som har nådd markedsføringstillatelse. Det er nært beslektet med Melanotan 2, men virker mest i hjernen og har en annen regulatorisk status. Her gjennomgår vi hva studiene viser og hvordan det skiller seg fra andre melanokortinpeptider.

Melanokortinsystemet

Melanokortiner er en familie peptidhormoner som spaltes fra forløperproteinet POMC (proopiomelanokortin). De omfatter blant annet α-MSH, som stimulerer pigmentproduksjon, og ACTH, som styrer binyrene. Peptidene virker på fem reseptorer, MC1R til MC5R. MC1R finnes særlig i pigmentceller, MC2R i binyrene, mens MC3R og MC4R finnes i hjernen og er involvert i appetitt, energibalanse og seksuell funksjon. Det naturlige hormonet α-MSH er lite egnet som legemiddel fordi det brytes ned i løpet av minutter. Både Melanotan 2 og bremelanotid er derfor laget som sykliske peptider, der en ringstruktur gjør molekylet mer stabilt og mer potent på reseptorene. Se peptider i kroppen for en bredere oversikt over peptidhormoner.

Hva er PT-141?

PT-141 oppstod i forskningen på Melanotan 2 ved University of Arizona. Melanotan 2 ble utviklet som et middel for å gi brunfarge, men i tidlige studier på menn ga det ereksjoner som bivirkning (se Melanotan 2). Wessells et al. (Urology 2000) viste i en liten, dobbeltblindet crossover-studie med ti menn med organisk erektil dysfunksjon at Melanotan 2 utløste ereksjoner etter 12 av 19 injeksjoner, mot 1 av 21 med placebo, og økte selvrapportert seksuell lyst. Kvalme og gjesping var vanlige bivirkninger.

PT-141 har nesten samme struktur som Melanotan 2, men har en fri karboksylsyre i stedet for et amid i enden av molekylet, og beskrives ofte som en mulig metabolitt. Selskapet Palatin Technologies videreutviklet det. I motsetning til legemidler som virker på blodkar, virker PT-141 sentralt i hjernen, via melanokortinreseptorer i områder som regulerer seksuell lyst og opphisselse.

Mekanisme

Peptidet aktiverer flere melanokortinreseptorer, men effekten på seksuell motivasjon antas særlig å gå via MC4R i hypothalamus. Man antar at dette modulerer dopaminerge og andre signalveier som er involvert i motivasjon og seksuell respons. Pfaus et al. (PNAS 2004) viste at PT-141 hos hunnrotter selektivt økte seksuelt oppsøkende atferd uten å endre den reflekspregede delen av paringsatferden, og uten generell motorisk aktivering. Det ble tolket som en effekt på lyst og motivasjon snarere enn på selve den fysiske responsen.

Fordi mekanismen er sentral og ikke vaskulær, skiller den seg fra PDE5-hemmere (som sildenafil), som virker lokalt i blodkar og forutsetter seksuell stimulering.

Utviklingshistorien

Palatin testet først PT-141 som nesespray, både hos menn med erektil dysfunksjon og hos kvinner. Utviklingen av nesesprayen ble lagt bort, blant annet på grunn av bekymring for blodtrykksstigning. Selskapet gikk deretter over til en subkutan formulering og konsentrerte seg om kvinner med hypoaktiv seksuell lystforstyrrelse (HSDD), en diagnose som innebærer vedvarende lav seksuell lyst som gir plage, og som ikke skyldes annen sykdom, legemidler eller samlivsproblemer. FDA godkjente bremelanotid under navnet Vyleesi i juni 2019. Det var det andre legemidlet godkjent for denne diagnosen, etter flibanserin.

Kliniske studier: RECONNECT

Godkjenningen bygger på to identiske fase 3-studier (RECONNECT-programmet, Kingsberg et al., Obstetrics and Gynecology 2019), randomiserte, dobbeltblindede og placebokontrollerte, med til sammen rundt 1 250 premenopausale kvinner med HSDD. Deltakerne brukte bremelanotid eller placebo subkutant ved behov i 24 uker. Bremelanotid ga signifikant bedring i selvrapportert seksuell lyst og redusert plage knyttet til lav lyst sammenlignet med placebo. Antallet tilfredsstillende seksuelle opplevelser, som var et av de opprinnelige hovedendepunktene, ble ikke signifikant bedret.

Effekten var statistisk signifikant, men moderat i størrelse, og placeboresponsen var betydelig. En åpen forlengelsesstudie over 52 uker (Simon et al., 2019) rapporterte at effekten holdt seg hos dem som fortsatte, uten nye sikkerhetssignaler, men en åpen studie uten kontrollgruppe gir svakere bevis.

Bivirkninger

Bivirkningsprofilen henger sammen med at bremelanotid ikke er fullt selektivt. Hudmørkningen skyldes trolig aktivering av MC1R i pigmentceller, den samme mekanismen som gir brunfarge med Melanotan 2.

Sammenligning med flibanserin

Før bremelanotid var flibanserin (Addyi) det eneste legemidlet godkjent i USA for HSDD hos premenopausale kvinner, godkjent av FDA i 2015. De to legemidlene virker svært ulikt:

Begge illustrerer at legemidler for seksuell lyst virker på hjernens motivasjonssystemer snarere enn på blodkar, og at effektene i studiene har vært beskjedne.

Melanokortinsystemet som legemiddelmål

Bremelanotid er ikke det eneste melanokortinpeptidet som har nådd markedet. Afamelanotid, en α-MSH-analog som virker på MC1R, er godkjent mot den sjeldne lyssensitive sykdommen erytropoietisk protoporfyri. Setmelanotid, en MC4R-agonist, er godkjent for sjeldne genetiske former for fedme der signalveien til MC4R er svekket. At samme reseptorfamilie gir legemidler mot så ulike tilstander, viser hvor bredt melanokortinsystemet virker, og forklarer også hvorfor mindre selektive peptider som Melanotan 2 gir et bredt spekter av effekter og bivirkninger.

Kritikk og diskusjon

Godkjenningen av legemidler for lav seksuell lyst hos kvinner har vært omdiskutert. Kritikere har pekt på at effektstørrelsene er beskjedne, at placeboresponsen er stor, og at diagnosen i seg selv er kompleks og påvirkes av relasjon, stress og psykisk helse. Tilhengere har påpekt at kvinner med HSDD lenge har hatt få behandlingsalternativer. Det har også vært diskutert hvordan endepunktene skal måles, fordi seksuell lyst er en subjektiv opplevelse som må registreres med spørreskjemaer, og fordi antall seksuelle hendelser ikke nødvendigvis gjenspeiler lyst. En annen innvending er at studiene bare omfattet premenopausale kvinner, slik at resultatene ikke kan overføres til kvinner etter overgangsalderen eller til menn. For forskere illustrerer debatten hvor viktig det er å skille mellom statistisk signifikans og klinisk betydning. Se hvordan lese en peptidstudie.

Hva betyr dette for forskere?

For forskere er bremelanotid interessant av flere grunner. Det er et av få eksempler på et peptid som virker på sentralnervesystemet etter subkutan tilførsel og som har gjennomgått et fullt fase 3-program, og dataene fra RECONNECT gir derfor et sjeldent godt grunnlag for å forstå effektstørrelser og bivirkninger av melanokortinagonister hos mennesker. Samtidig viser historien hvor viktig selektivitet er: Mange av bivirkningene, som kvalme, blodtrykksstigning og hudmørkning, henger trolig sammen med aktivering av flere reseptorer enn den som er ønsket. Ved sammenligning med Melanotan 2 bør man være oppmerksom på at de to peptidene er studert i helt ulike populasjoner og med ulike formål, slik at bivirkningsdata ikke uten videre kan overføres fra det ene til det andre.

Regulatorisk status

Bremelanotid er godkjent av FDA i USA, men det er så vidt vi kjenner til ikke søkt om eller gitt markedsføringstillatelse i EU, og det er ikke et godkjent legemiddel i Norge. Utenfor godkjent bruk er det et forskningsstoff. Se peptider og regelverk i Norge.

PT-141 og Melanotan 2

PT-141 er mer klinisk dokumentert enn Melanotan 2, som aldri har blitt godkjent. Begge aktiverer flere melanokortinreseptorer, inkludert pigmentreseptoren MC1R, men Melanotan 2 er studert mest for brunfarge og er derfor knyttet til både pigmentering og de mulige hudbivirkningene. Les om forskjellen i Melanotan 2-guiden.

Ofte stilte spørsmål

Kilder og videre lesning

1. Kingsberg SA. et al. Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized Phase 3 Trials. Obstet Gynecol 2019;134:899–908.
2. Simon JA. et al. Long-Term Safety and Efficacy of Bremelanotide for Hypoactive Sexual Desire Disorder. Obstet Gynecol 2019;134:909–917.
3. Pfaus JG. et al. Selective facilitation of sexual solicitation in the female rat by a melanocortin receptor agonist. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:10201–10204.
4. Wessells H, Gralnek D. et al. Effect of an alpha-melanocyte stimulating hormone analog on penile erection and sexual desire in men with organic erectile dysfunction. Urology 2000;56:641–646.
5. U.S. Food and Drug Administration. Vyleesi (bremelanotide injection), godkjent preparatomtale (2019).

Relaterte guider