AOD-9604: Hva skjedde med «fettforbrenningspeptidet»?

AOD-9604 er et modifisert fragment av veksthormon som ble utviklet med mål om å utnytte veksthormonets fettforbrennende effekt uten effekten på blodsukker og vekst. Peptidet ga lovende resultater i dyremodeller, men det er sjelden nevnt at utviklingen som legemiddel mot fedme ble avsluttet etter kliniske studier. Her ser vi nærmere på historien.

Bakgrunn: GH og fett

Veksthormon (GH) fremmer lipolyse (nedbrytning av fett) og påvirker kroppssammensetningen. Voksne med veksthormonmangel har mer bukfett, og behandling med GH reduserer fettmassen. Samtidig har veksthormon effekter på blodsukker, insulinfølsomhet og vekst som gjør det uegnet som fedmemiddel. Se veksthormon og aldring og IGF-1 forklart for bakgrunn.

Forskere ved Monash University i Melbourne, blant annet Frank Ng, undersøkte på 1990-tallet om ulike deler av GH-molekylet hadde ulike effekter. De fant at den C-terminale delen av hormonet, aminosyrene 177–191, så ut til å stå for en del av fettnedbrytningen. Et modifisert fragment med en ekstra tyrosin i starten fikk navnet AOD-9604 (anti-obesity drug).

Mekanisme

AOD-9604 binder ikke veksthormonreseptoren på samme måte som fullt GH, og ser derfor ikke ut til å øke IGF-1. I dyrestudier økte fragmentet lipolysen og fettoksidasjonen, og Heffernan et al. fant at effekten hos mus var knyttet til uttrykket av β3-adrenerge reseptorer i fettvev: Hos mus som manglet denne reseptoren, uteble effekten på kroppsvekt og lipolyse. Den nøyaktige reseptoren som AOD-9604 virker gjennom, er ikke fastslått.

Et beslektet fragment, ofte kalt «fragment 176–191», omtales hyppig på nettet og blandes ofte sammen med AOD-9604. Det er AOD-9604, med den ekstra tyrosinen, som er testet i de kliniske studiene. Mange påstander om «fragmentet» bygger derfor i realiteten på data for et annet molekyl, eller bare på dyrestudier. Det er et godt eksempel på hvorfor man alltid bør kontrollere nøyaktig hvilken sekvens en studie har brukt.

Dyrestudier

Ng et al. (Hormone Research 2000) studerte AOD-9604 i overvektige Zucker-rotter og rapporterte økt lipolytisk aktivitet i fettvev og redusert vektøkning, uten at insulinfølsomheten ble svekket slik den kan bli med fullt GH. Heffernan et al. publiserte i 2001 to studier, i Endocrinology og International Journal of Obesity, som viste at både GH og fragmentet reduserte kroppsvekt og kroppsfett og økte fettoksidasjonen hos overvektige mus, og at fragmentet ikke ga høyt blodsukker. Disse funnene var utgangspunktet for kliniske studier.

Kliniske studier

AOD-9604 ble testet i flere randomiserte, dobbeltblindede og placebokontrollerte studier, først med intravenøs tilførsel og senere som tabletter tatt gjennom munnen. Ifølge selskapets egne meldinger ga en 12 ukers fase 2b-studie fra 2004 med rundt 300 overvektige deltakere et beskjedent vekttap i én dosegruppe sammenlignet med placebo.

Den store, avgjørende fase 2b-studien (kjent som OPTIONS-studien) varte i 24 uker og omfattet omtrent 500 deltakere. I 2007 meldte selskapet at studien ikke oppnådde statistisk signifikant vekttap sammenlignet med placebo, og Metabolic Pharmaceuticals avsluttet derfor utviklingen mot fedme. Hovedresultatene fra denne studien er, så vidt vi kjenner til, ikke publisert i et fagfellevurdert tidsskrift. En senere oppsummering av sikkerhetsdata fra seks studier (Stier et al., 2013), skrevet med selskapstilknyttede forfattere, rapporterte at toleransen ikke skilte seg fra placebo, og at fragmentet ikke påvirket IGF-1 eller glukosetoleranse.

Studieoversikt

Hva forklarer forskjellen?

• Dyremodeller overfører ikke alltid til mennesker, særlig for fettmetabolisme, der gnagere har en annen fordeling av β3-adrenerge reseptorer enn mennesker.
• Peptider tas dårlig opp fra tarmen, og den orale formuleringen i fase 2b kan ha gitt lav biotilgjengelighet.
• Veksthormonets fettforbrenning kan avhenge av flere deler av molekylet enn fragmentet alene, og av signalering via GH-reseptoren.
• Effekter som er tydelige i overvektige, genetisk modifiserte gnagere, kan være mye mindre i en heterogen gruppe mennesker.

Se halveringstid og biotilgjengelighet for hvorfor administrasjonsvei er avgjørende.

Senere bruk og andre indikasjoner

Etter at fedmeprogrammet ble avsluttet, har eierselskapet undersøkt AOD-9604 for andre formål, blant annet artrose i dyremodeller, der fragmentet er injisert i kneleddet hos kaniner. Robuste, publiserte kliniske studier på disse indikasjonene hos mennesker har vi ikke funnet. Peptidet har likevel fortsatt å bli markedsført på nettet som «fettforbrenner», ofte med henvisning til de gamle dyrestudiene og uten å nevne de negative kliniske resultatene.

Regulatorisk status

AOD-9604 er ikke godkjent som legemiddel i Norge, EU eller USA. I idrett er det forbudt til enhver tid. WADA advarte mot stoffet i 2013, og i nyere utgaver av forbudslisten nevnes det som eksempel på et veksthormonfragment under S2 (peptidhormoner, vekstfaktorer og beslektede stoffer). Se peptider og doping.

Tidslinje

Hvordan lese påstander om AOD-9604

Mye av informasjonen om AOD-9604 som finnes på nettet, bygger på de tidlige dyrestudiene og på selskapets egne meldinger fra perioden før de negative resultatene. Når man vurderer slike påstander, er det nyttig å spørre om de viser til dyrestudier eller humane studier, om studien var placebokontrollert, og om hovedendepunktet faktisk ble nådd. Det er også et faresignal når sikkerhetsdata («godt tolerert i over 900 personer») brukes som om de var effektdata. For en generell sjekkliste, se hvordan lese en peptidstudie.

Vanlige misforståelser

• «AOD-9604 er klinisk bevist å gi vekttap.» Den største kontrollerte studien fant ikke signifikant vekttap sammenlignet med placebo.
• «AOD-9604 er det samme som veksthormon.» Det er et lite fragment som ikke øker IGF-1 og ikke har GHs vekstfremmende effekter.
• «God sikkerhet betyr god effekt.» Studiene viste at stoffet ble godt tolerert, men toleranse sier ingenting om effekt.

Hva betyr dette for forskere?

AOD-9604 er et nyttig kasus for alle som arbeider med peptider i metabolismeforskning. Historien viser at en tydelig mekanisme i gnagere, god toleranse hos mennesker og et plausibelt biologisk rasjonale ikke er nok til å gi klinisk effekt. For forskere som studerer GH-fragmenter i dag, er det relevant å vurdere administrasjonsvei, artsforskjeller i fettvevets reseptorer og hvilke endepunkter som er meningsfulle. Kroppsvekt alene sier lite; mål på fettmasse, fettfordeling og muskelmasse gir et mer nyansert bilde. Det er også verdt å merke seg at mye av den publiserte litteraturen kommer fra forskere med tilknytning til selskapet som utviklet stoffet, og at hovedresultatet fra den viktigste studien ikke er publisert i fagfellevurdert form. Til sammenligning har GLP-1-baserte peptider blitt dokumentert i studier med tusenvis av deltakere over mer enn ett år. Les mer om forholdet mellom fett og muskel ved vektnedgang i muskelmasse og vektreduksjon.

Hva lærer vi?

AOD-9604 illustrerer hvor stor avstanden kan være mellom mekanismer i dyr og klinisk effekt. Sammenlign med peptider som semaglutid og tirzepatid, der store kontrollerte studier faktisk viste vektreduksjon, eller les om GLP-1-peptider. For andre peptider som påvirker veksthormonaksen, se GH-sekretagoger forklart.

Ofte stilte spørsmål

Kilder og videre lesning

1. Ng FM. et al. Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res 2000;53:274–278.
2. Heffernan MA. et al. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and β3-AR knock-out mice. Endocrinology 2001;142:5182–5189.
3. Heffernan M. et al. Increase of fat oxidation and weight loss in obese mice caused by chronic treatment with human growth hormone or a modified C-terminal fragment. Int J Obes Relat Metab Disord 2001. doi:10.1038/sj.ijo.0801740.
4. Stier H, Vos E, Kenley D. Safety and Tolerability of the Hexadecapeptide AOD9604 in Humans. J Endocrinol Metab 2013;3:7–15.
5. Metabolic Pharmaceuticals. Selskapets offentliggjorte resultater fra fase 2b-studiene (2004 og 2007).

Relaterte guider