Sermorelin og tesamorelin: To GHRH-analoger og hva studiene viser
Sermorelin og tesamorelin er to analoger av veksthormonfrigjørende hormon (GHRH) med svært ulike historier. Sermorelin var tidligere godkjent som legemiddel i USA, men produsenten trakk det fra markedet i 2008 etter en forretningsmessig beslutning. Tesamorelin er godkjent i dag for en spesifikk indikasjon og har den best dokumenterte effekten av de to. Her gjennomgår vi begge.
Kort oppsummert
- Sermorelin: GHRH 1–29, 29 aminosyrer; tidligere godkjent i USA (Geref) til diagnostikk og behandling av GH-mangel hos barn
- Tesamorelin: stabilisert GHRH (44 aminosyrer) med trans-3-heksenoyl-gruppe; godkjent i USA siden 2010 til å redusere visceralt bukfett ved HIV-assosiert lipodystrofi
- Tesamorelin-studien: 412 HIV-pasienter; visceralt fett −15,2 % mot +5,0 % med placebo etter 26 uker (Falutz et al. 2007)
- Beslektet: CJC-1295 er en annen GHRH-analog uten tilsvarende godkjenning
Sermorelin: historien
Sermorelin består av de første 29 aminosyrene i GHRH, som er den korteste delen som beholder full biologisk aktivitet. Det ble godkjent av FDA under navnet Geref, først i 1990 som diagnostisk test for hypofysens GH-reserve og senere (1997) som behandling av veksthormonmangel hos barn. Produsenten EMD Serono avsluttet salget i 2008 og oppga det som en forretningsmessig beslutning knyttet til at virkestoffet ikke lenger ble produsert. FDA har senere fastslått at produktet ikke ble trukket av sikkerhets- eller effektgrunner. Etter det har sermorelin blitt omtalt i anti-aldringssammenheng, men det finnes få moderne, store studier.
Peptidets halveringstid er svært kort, i størrelsesorden minutter, og det gir en pulsatil GH-frigjøring som likner naturlig sekresjon.
Sermorelin i forskning
Det meste av dokumentasjonen for sermorelin stammer fra 1980- og 1990-tallet. Studier på barn med GH-mangel viste økt vekstfart, men effekten var gjennomgående svakere enn med direkte GH-behandling, noe som er en av grunnene til at GH ble standardbehandlingen. Mindre studier hos eldre har vist at sermorelin kan øke GH og IGF-1, noe som bekrefter at hypofysen hos eldre fortsatt kan reagere på GHRH-stimulering. Oversiktsartikler, som Walker (2006), har argumentert for at GHRH-analoger kan være et mer fysiologisk alternativ enn GH ved aldersrelatert GH-reduksjon, men dette er et resonnement basert på fysiologi og små studier, ikke på store randomiserte studier med kliniske endepunkter.
Tesamorelin: stabilisert GHRH
Tesamorelin er hele GHRH-sekvensen (44 aminosyrer) med en trans-3-heksenoyl-gruppe festet i N-terminalen, som beskytter mot nedbrytning av enzymet DPP-4. Det gir lengre aktiv levetid enn naturlig GHRH, men beholder en pulsatil GH-respons og kroppens tilbakekobling. Ifølge den opprinnelige produktomtalen er halveringstiden kort, rundt en halvtime. Tesamorelin er markedsført som Egrifta og ble godkjent av FDA i november 2010.
Hva viste tesamorelin-studiene?
Falutz et al. (New England Journal of Medicine 2007) rapporterte en randomisert, dobbeltblindet studie av 412 personer med HIV og abdominal fettansamling (86 % menn). Etter 26 uker var visceralt fett, målt med CT, redusert med 15,2 % med tesamorelin, mot en økning på 5,0 % med placebo. Triglyserider og forholdet mellom totalkolesterol og HDL ble bedre, IGF-1 økte, mens subkutant fett ikke endret seg vesentlig. I denne studien var det ingen signifikante forskjeller i glukosemål, men flere i tesamorelin-gruppen avbrøt på grunn av bivirkninger. I studiens forlengelsesfase gikk det viscerale fettet tilbake når behandlingen ble byttet til placebo.
En tidligere fase 2-studie (Falutz et al., JCEM 2005) hadde vist tilsvarende retning. Senere undersøkte Stanley et al. (Lancet HIV 2019) tesamorelin hos 61 personer med HIV og ikke-alkoholisk fettleversykdom, og fant en tydelig reduksjon i leverfett sammenlignet med placebo over ett år. Les mer om fettlever i forskning i GLP-1 og fettlever.
Studiene førte til godkjenning for en snever indikasjon. Det er viktig å legge merke til at resultatene gjelder en bestemt populasjon, og ikke kan generaliseres til friske.
Studieoversikt
| Studie | Populasjon | Hovedfunn |
|---|---|---|
| Falutz et al. 2005, JCEM | HIV-pasienter med bukfett, fase 2 | Redusert visceralt fett, økt IGF-1 |
| Falutz et al. 2007, NEJM | 412 HIV-pasienter, 26 uker | Visceralt fett −15,2 % vs. +5,0 % med placebo; bedre triglyserider |
| Stanley et al. 2019, Lancet HIV | 61 HIV-pasienter med fettlever, 12 måneder | Redusert leverfett sammenlignet med placebo |
| Teichman et al. 2006, JCEM | Friske voksne, CJC-1295 (DAC) | Langvarig økning av GH og IGF-1 (til sammenligning) |
Sammenligning
| Egenskap | Sermorelin | Tesamorelin | CJC-1295 (DAC) |
|---|---|---|---|
| Aminosyrer | 29 | 44 (modifisert) | 29 (modifisert, albuminbindende) |
| Halveringstid | Minutter | Kort, rundt en halvtime | Cirka 6–8 dager |
| Godkjent bruk | Tidligere (USA), avsluttet 2008 | HIV-lipodystrofi (USA) | Ingen |
| Dokumentasjon | Eldre studier | Fase 3-studier | Fase 1/2 |
| GH-mønster | Pulsatil | Pulsatil | Langvarig forhøyet |
Hvem ble studert, og hva betyr det?
Deltakerne i tesamorelin-studiene var voksne med HIV som brukte antiretroviral behandling og hadde utviklet unormal fettansamling i buken. Denne typen lipodystrofi var særlig vanlig med eldre HIV-medisiner, og den er knyttet til både lavere GH-sekresjon og økt visceralt fett. Det betyr at utgangspunktet var en gruppe med relativt lavt GH-nivå og mye bukfett, der man kan forvente større effekt av GH-stimulering enn hos friske. Personer med normalt GH-nivå eller lite visceralt fett ble ikke studert, og det er derfor ikke grunnlag for å si hva tesamorelin gjør i andre grupper.
Hvorfor betyr pulsatilitet noe?
Både sermorelin og tesamorelin gir korte GH-pulser og lar hypofysen fortsatt styres av somatostatin og IGF-1. Det skiller dem fra både eksogent GH og fra langtidsvirkende CJC-1295 med DAC. Teoretisk kan dette redusere risikoen for for høye IGF-1-nivåer, men det er ikke testet direkte i sammenlignende studier. For forskere betyr det at tidspunkt for blodprøver i forhold til administrasjon er avgjørende når GH måles, mens IGF-1 gir et mer stabilt bilde. Se IGF-1 forklart.
Sikkerhet
De hyppigste bivirkningene i tesamorelin-studiene var leddsmerter, perifer hevelse, muskelsmerter og reaksjoner på injeksjonsstedet, som er typiske effekter av økt GH og IGF-1. Endringer i glukosemetabolismen er rapportert i noen analyser, og produktomtalen anbefaler oppfølging av blodsukker. Fordi IGF-1 øker, er det forsiktighetshensyn ved aktiv kreftsykdom. For sermorelin er sikkerhetsdataene eldre og mindre omfattende.
Vanlige misforståelser
- «Sermorelin ble forbudt.» Det ble avsluttet av produsenten av forretningsmessige grunner, ikke trukket av myndighetene for sikkerhet.
- «Tesamorelin er et slankemiddel.» Det er godkjent for å redusere visceralt bukfett hos en bestemt pasientgruppe, og effekten forsvinner når behandlingen stoppes.
- «Alle GHRH-analoger er like.» Halveringstid og GH-mønster varierer mye, og dokumentasjonen fra én analog kan ikke overføres til en annen.
Forskningsstatus i dag
Tesamorelin er fortsatt i bruk i USA, og produsenten har utviklet nyere formuleringer av Egrifta som er enklere å håndtere, men den godkjente indikasjonen er den samme. Forskningen har de senere årene særlig dreid seg om fettlever, kognitiv funksjon og muskelmasse hos personer med HIV, og om hvorvidt effekten på visceralt fett gir lavere risiko for hjerte- og karsykdom. Det siste er ikke vist: studiene har målt fettmengde og blodfett, ikke hjerteinfarkt eller død.
For sermorelin er situasjonen en annen. Det finnes ingen nye store, randomiserte studier, og mye av dagens omtale bygger på eldre data og på fysiologiske resonnementer. I USA har sermorelin i perioder vært tilgjengelig via apotekproduksjon, men det har ikke vært en godkjent legemiddelversjon på markedet etter 2008.
Hva betyr dette for forskere?
Tesamorelin-programmet er et nyttig mønster for hvordan en GHRH-analog bør dokumenteres: et tydelig definert endepunkt (visceralt fett målt med CT), en avgrenset pasientgruppe, placebokontroll, tilstrekkelig størrelse og oppfølging etter at behandlingen stoppes. Når nye GHRH-analoger studeres, bør resultater vurderes mot denne standarden. Forskere bør også merke seg at effekten på fett i tesamorelin-studiene var knyttet til økning i IGF-1, slik at IGF-1 fungerer som en nyttig markør for om stimuleringen faktisk virker. Les mer i hvordan lese en peptidstudie og historien om peptidlegemidler.
Plass i forskningen
Tesamorelin er det tydeligste eksempelet på at en GHRH-analog kan gi klinisk dokumentert effekt, men bare i en definert sykdomsgruppe. Peptidene er også relevante for studier på søvn og GH, se søvn og veksthormon, og for sammenligning med kombinasjonen CJC-1295 og ipamorelin. For en oversikt over hele klassen, se GH-sekretagoger forklart.
CJC-1295 2 mg til forskning
Ferdigblandet penn, 300 klikk, standard frakt inkludert.
Ofte stilte spørsmål
Hva er sermorelin?
Sermorelin er de første 29 aminosyrene i GHRH. Det var tidligere godkjent som legemiddel i USA, men salget ble avsluttet av produsenten i 2008.
Hvorfor forsvant sermorelin fra markedet?
Produsenten oppga en forretningsmessig beslutning, og FDA har fastslått at produktet ikke ble trukket av sikkerhets- eller effektgrunner.
Hva er tesamorelin godkjent for?
I USA til å redusere overskudd av visceralt bukfett hos voksne med HIV-assosiert lipodystrofi.
Hvor mye reduserte tesamorelin visceralt fett?
I den store studien fra 2007 med 412 deltakere falt visceralt fett med 15,2 % etter 26 uker, mot en økning på 5,0 % med placebo.
Hva er forskjellen på tesamorelin og CJC-1295?
Tesamorelin er godkjent og godt studert i én sykdomsgruppe og gir pulsatil GH-frigjøring. CJC-1295 med DAC har en halveringstid på flere dager og er ikke godkjent.
Reduserer tesamorelin fett hos friske?
Det finnes ikke tilsvarende studier hos friske personer.
Hva er de vanligste bivirkningene?
Leddsmerter, hevelse, muskelsmerter og reaksjoner på injeksjonsstedet.
Kilder og videre lesning
- Falutz J. et al. Metabolic effects of a growth hormone-releasing factor in patients with HIV. N Engl J Med 2007;357:2359–2370.
- Falutz J. et al. Effects of tesamorelin (TH9507), a growth hormone-releasing factor analog, in human immunodeficiency virus-infected patients with excess abdominal fat. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6862–6869.
- Stanley TL. et al. Effects of tesamorelin on non-alcoholic fatty liver disease in HIV: a randomised, double-blind, multicentre trial. Lancet HIV 2019;6:e821–e830.
- U.S. Food and Drug Administration. Determination that GEREF (sermorelin acetate) was not withdrawn from sale for reasons of safety or effectiveness. Federal Register 2013;78(42).
- Teichman SL. et al. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:799–805.
- Walker RF. Sermorelin: a better approach to management of adult-onset growth hormone insufficiency? Clin Interv Aging 2006;1:307–308.