NAD+: Hva sier forskningen om cellenes energimolekyl?

NAD+ (nikotinamid-adenin-dinukleotid) finnes i alle levende celler og er helt sentralt for energiomsetning. Fordi nivåene faller med alderen i flere vev, er det blitt et av de mest studerte molekylene i aldringsforskning. Denne guiden forklarer hva NAD+ gjør, hva som er kjent om nedgangen med alderen, hva de humane studiene faktisk har vist – inkludert norsk forskning på Parkinsons sykdom – og hvor mye som fortsatt er uklart.

Hva gjør NAD+ i cellen?

NAD+ har to hovedroller. For det første er det en elektronbærer i energimetabolismen: det tar imot elektroner i glykolysen og sitronsyresyklusen og leverer dem til mitokondriene, der ATP dannes. I denne rollen veksler molekylet mellom NAD+ og NADH og brukes ikke opp. For det andre er det et substrat for enzymer som bruker NAD+ som forbruksvare og spalter det:

• Sirtuiner – deacetylaser som regulerer genuttrykk, mitokondriefunksjon og stressrespons
• PARP-er – enzymer som oppdager og reparerer DNA-skader
• CD38 – et enzym på celleoverflaten og i immunceller som bryter ned NAD+ og regnes som en viktig faktor i aldersrelatert fall

Siden alle disse prosessene konkurrerer om samme pool, kan et fall i NAD+ i teorien påvirke både energiproduksjon og vedlikehold av cellen. Dette er kjernen i hypotesen om at NAD+ henger sammen med aldring.

Hvordan kroppen lager NAD+

Kroppen har tre hovedveier for å lage NAD+:

• De novo-syntese fra aminosyren tryptofan, hovedsakelig i leveren
• Preiss-Handler-veien fra nikotinsyre (niacin)
• Gjenvinningsveien (salvage) fra nikotinamid, nikotinamid-ribosid (NR) og nikotinamid-mononukleotid (NMN). Enzymet NAMPT er et flaskehalsenzym i denne veien

Det meste av NAD+ i vevet gjenvinnes kontinuerlig. Når NAD+ spaltes av sirtuiner, PARP-er eller CD38, frigjøres nikotinamid, som kan bygges opp igjen til NAD+. Fordi NAD+ i seg selv er et stort, ladet molekyl, går det i liten grad direkte inn i cellene; utenfor cellen brytes det i stor grad ned til mindre forløpere som deretter tas opp. Dette er viktig for å forstå hvorfor forskningen på tilført NAD+ og på forløpere ikke kan likestilles.

Hvorfor faller NAD+ med alderen?

Flere studier i mus og mennesker har funnet lavere NAD+-nivå i vev fra eldre. Camacho-Pereira et al. (Cell Metabolism 2016) pekte på økt CD38-aktivitet som en viktig forklaring, og Covarrubias et al. (Nature Reviews Molecular Cell Biology 2021) oppsummerer hvordan økt forbruk (PARP, CD38) og mulig redusert syntese kan bidra. Lavgradig inflammasjon, som øker med alderen, ser ut til å øke CD38-uttrykket i immunceller.

Bildet er likevel ikke helt entydig. Nedgangen varierer mellom vev og mellom studier, og målemetodene er ulike. I en studie fra 2019 fant forskerne for eksempel ikke forskjell i NAD+ målt med MR-spektroskopi i muskel og hjerne mellom yngre og eldre menn (Elhassan et al.). Det er derfor mer presist å si at NAD+ faller i enkelte vev og under visse betingelser enn at det faller jevnt overalt.

Hva viser humane studier?

De fleste humane studiene har brukt orale forløpere, ikke NAD+ direkte:

• Martens et al. (2018, Nature Communications): NR-tilskudd i friske middelaldrende og eldre voksne i et randomisert crossover-forsøk økte NAD+-nivået i blod og ble godt tolerert i studiens varighet; tendensen til lavere blodtrykk og arteriestivhet var liten og må bekreftes i større studier.
• Elhassan et al. (2019, Cell Reports): NR i eldre menn i 21 dager økte NAD+-relaterte metabolitter i muskel og reduserte enkelte betennelsesmarkører i blod, men endret ikke mitokondrienes energiproduksjon.
• Yoshino et al. (2021, Science): NMN i overvektige kvinner etter overgangsalderen med prediabetes økte muskelens insulinfølsomhet over 10 uker, men påvirket ikke kroppsvekt eller blodsukker generelt.
• Brakedal et al. (2022, Cell Metabolism): den norske NADPARK-studien ved Haukeland universitetssjukehus ga NR eller placebo i 30 dager til 30 personer med tidlig Parkinsons sykdom. NR ble godt tolerert, økte NAD+ i hjernen hos mange av deltakerne og var forbundet med endringer i hjernens metabolisme og lavere betennelsesmarkører. En større oppfølgingsstudie (NOPARK) pågår i Norge.

Oppsummert er det godt dokumentert at forløpere kan heve NAD+-nivåer, mens de funksjonelle effektene hos mennesker foreløpig er mer beskjedne og mindre konsistente enn i musestudier.

Tilført NAD+ og forløpere: en viktig forskjell

Det finnes svært lite kontrollert humandata på tilført NAD+ i seg selv. En liten pilotstudie (Grant et al., Frontiers in Aging Neuroscience 2019) fulgte NAD+ og nedbrytningsprodukter i plasma og urin under en seks timers intravenøs infusjon. Plasmanivået av NAD+ endret seg lite de første to timene, noe forfatterne tolket som rask og fullstendig fjerning fra blodet, før nivåene og utskillelsen av metabolitter steg senere i infusjonen. Mønsteret tydet på at mye av tilført NAD+ raskt brytes ned av enzymer.

Dette betyr at resultater fra NR- og NMN-studier ikke uten videre kan overføres til NAD+, og omvendt. Farmakokinetikken er ulik, og det mangler studier som sammenligner formene direkte på kliniske endepunkter. Mer om dette i halveringstid og biotilgjengelighet.

Sammenligning av NAD+-formene

Dyrestudier og aldring

I mus har NMN og NR gitt bedre mitokondriefunksjon, utholdenhet og metabolsk helse (bl.a. Mills et al., Cell Metabolism 2016, der NMN ble gitt i opptil ett år). Slike resultater har drevet mye av interessen, men musemodeller overfører ikke alltid til mennesker. Mus har et annet stoffskifte, og dosene per kilo kroppsvekt er ofte langt høyere enn i humane studier. Forskerne er også uenige om hvor mye av effekten som skyldes selve NAD+-økningen og hvor mye som skyldes andre metabolitter.

Begrensninger og åpne spørsmål

• Måling: NAD+ er vanskelig å måle nøyaktig, og nivåer i blod gjenspeiler ikke nødvendigvis nivåene i muskel, lever eller hjerne.
• Varighet: de fleste humane studier varer fra noen uker til noen måneder; langtidsdata mangler.
• Endepunkter: mange studier måler biomarkører, ikke kliniske utfall som sykdom eller funksjon.
• Teoretiske innvendinger: NAD+-metabolismen er også viktig for raskt voksende celler, og enkelte forskere har etterlyst mer kunnskap om langtidseffekter før bredere bruk.

For hvordan slike forbehold vurderes generelt, se hvordan lese en peptidstudie. NAD+ er for øvrig et dinukleotid, ikke et peptid, men omtales ofte sammen med peptider i aldringsforskning; se også MOTS-c og mitokondrielle peptider.

Tidslinje i forskning

Endepunktene gjelder publiserte studier, hovedsakelig med forløpere. De kan ikke uten videre overføres til andre former.

NAD+ i Longevity Stack

NAD+ er en del av Longevity Stack sammen med GHK-Cu, TB-500 og BPC-157. Les mer om kombinasjonen i Peptider og aldring, GHK-Cu-guiden og peptid-stacks forklart.

Pris

NAD+ leveres som 600 mg-penn til 900 kr, noe som gir 1,50 kr per mg. Prisen per penn er den laveste av enkeltproduktene. Se prisguiden for samlet oversikt.

Ofte stilte spørsmål

Kilder og videre lesning

1. Covarrubias AJ. et al. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol 2021;22:119–141.
2. Camacho-Pereira J. et al. CD38 Dictates Age-Related NAD Decline and Mitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism. Cell Metab 2016;23:1127–1139.
3. Martens CR. et al. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nat Commun 2018;9:1286.
4. Elhassan YS. et al. Nicotinamide Riboside Augments the Aged Human Skeletal Muscle NAD+ Metabolome and Induces Transcriptomic and Anti-inflammatory Signatures. Cell Rep 2019;28:1717–1728.
5. Yoshino M. et al. Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science 2021;372:1224–1229.
6. Brakedal B. et al. The NADPARK study: A randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson’s disease. Cell Metab 2022;34:396–407.
7. Grant R. et al. A Pilot Study Investigating Changes in the Human Plasma and Urine NAD+ Metabolome During a 6 Hour Intravenous Infusion of NAD+. Front Aging Neurosci 2019;11:257.
8. Mills KF. et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab 2016;24:795–806.

Relaterte guider